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Im Jahr 1954 setzen US-Marshall Teddy Daniels und sein neuer Kollege Chuck Aule mit der Fähre von Boston nach Shutter Island über. Aus dem Ashecliffe Hospital für psychisch kranke Straftäter ist eine hochintelligente Mehrfach-Mörderin ausgebrochen. Eigentlich ein ganz gewöhnlicher Fall, doch die Zelle der Inhaftierten war verschlossen und niemand kann sich ihr Verschwinden erklären. Zu Beginn ihrer Untersuchung schlägt den ermittelnden Polizeibeamten eine seltsame Atmosphäre entgegen, sie spüren, dass an diesem Ort nichts so ist, wie es zunächst den Schein hat. Als auch noch ein Hurricane die Insel heimsucht, bricht Chaos aus. Die Verbindung zum Festland ist abgebrochen, der Strom ist ausgefallen. Daniels und Aule sind ab sofort auf sich allein gestellt. Dabei haben sie es mit wilden Verschwörungstheorien, unmenschlichen Behandlungsmethoden, illegalen medizinischen Experimenten und übernatürlichen Kräften zu tun. Je tiefer sie graben, desto öfter müssen sie sich ihren eigenen und oft auch verborgenen Ängsten stellen.